CoLibri — 构建化学空间工具包

01 四个工具与整体流程

CoLibri 的核心思路:把反应及其构建块编码成带"乐高式" linker 的片段,并附上兼容规则(灰砖只能接红砖、橙砖只能接绿砖……)。生成空间通常分两类路径,最后都用 FragspaceConverter 转成可检索的 .space。

Figure 1:CoLibri 生成化学空间的流程总览——构建块 + 反应 →(经典 / 拓扑)片段空间 → FragspaceConverter → 可检索的 .space

02 前提与授权

需要 CoLibri 程序包、命令行环境与有效许可证。测试许可证直接放在各可执行文件旁(如 reaction_synthesizer)。每个工具都支持通用选项 --help、--license-info、--version、-v(部分支持 --thread-count)。

03 ReactionSynthesizer — 生成单空间 / 枚举产物

最小输入:一个反应定义文件 + 一个含合适构建块的输入文件。下面为 amide coupling 反应生成单空间(-g 表示生成片段空间):

./reaction_synthesizer -r amidecoupling.smirks -i building_blocks.smi \
                     -o amide_single_space -g

输出目录里会有 fragment 文件(.smi)、fragment-label 文件(.flf)、fragment-space 文件(.fsf)与 stats.log。也可同时枚举所有产物分子:

./reaction_synthesizer -r suzuki.smirks -i building_blocks.smi \
                     -o suzuki_single_space -g -e suzuki_products.sdf

主要选项

其他用途:为 FastGrow / 共价对接转换分子

写一个把官能团转换成带 linker 产物的反应定义,即可把化合物准备成共价对接(供 FlexX)或 FastGrow 入库所需的形式:

./reaction_synthesizer -r vinylsulfon_transform.rxn -i vinylsulfones.smi \
                     -o vs_transformed -e vs_transformed.sdf

04 FragspaceMerger — 合并单空间

把多个单反应空间合并成统一母空间,会统一所有片段、增强兼容性编码,从而加快 FTrees / SpaceMACS 搜索。输出三个文件:合并后的 .flf、.fsf 与 .smi。

./fragspace_merger -i amide_single_space/amidecoupling.fsf \
                 -i suzuki_single_space/suzuki.fsf \
                 -o merged_space -f parent_space

或用 -d 指定一个基目录(其每个子目录恰好含一个单空间):

./fragspace_merger -d . -o merged_space -f parent_space

选项:-i 指定 .fsf(对应的 .flf 与片段文件须在同目录,可多次使用)/ -d 基目录(与 -i 互斥)/ -o 输出目录 / -f 输出基名(不带后缀)。

05 SpaceLightDBCreator — 拓扑片段空间

为 SpaceLight 的指纹搜索生成拓扑片段空间数据库(.tfsdb)。输入与 ReactionSynthesizer 相同(构建块 + 反应定义)。

./spacelight_db_creator -r amidecoupling.smirks -i building_blocks.smi \
                      -o my_topological_space.tfsdb

06 FragspaceConverter — 生成最终 .space

流水线的最后一步:把经典片段空间(ReactionSynthesizer + FragspaceMerger 的输出)或拓扑片段空间(.tfsdb)转成最终可检索的 Chemical Space(.space 文件)。转换时会预计算更多描述符并高效存储片段,使得在标准硬件上数秒内检索数万亿分子成为可能。.space 可交给 FTrees / SpaceLight / SpaceMACS 搜索、用 infiniSee 导航,或用于 HPSee 的 Chemical Space Docking。

程序选项

空间信息选项(Space Info,均为可选)

这些信息会作为 Space Info 写入 .space 文件,可在 infiniSee 图形界面里显示。取字符串的选项建议用引号括起。

示例 9:生成 Chemical Space

../fragspace_converter --fsf merged_space/parent_space.fsf --tfsdb topo_space.tfsdb \
                       -o final_chemical_space.space

得到的 final_chemical_space.space 可用于 SpaceLight、SpaceMACS、FTrees、infiniSee 与 HPSee。也可只用其中一种片段空间:

# 只用经典空间:可被 SpaceMACS、FTrees 搜索,但会被 SpaceLight 与 HPSee 拒绝
../fragspace_converter --fsf merged_space/parent_space.fsf -o classical_only.space

# 只用拓扑空间:可被 SpaceLight 搜索、用于 HPSee 对接,但会被 SpaceMACS 与 FTrees 拒绝
../fragspace_converter --tfsdb topo_space.tfsdb -o topo_only.space

07 如何编写反应定义(RXN / SMIRKS)

ReactionSynthesizer 与 SpaceLightDBCreator 都需要精确的反应定义作输入,才能生成化学上有意义的空间。接受 RXN 或 SMIRKS 格式。生成 Reaction-SMARTS/SMIRKS 可借助能可视化 SMARTS 表达式的工具,如 SMARTSEditor 与 SMARTS.plus 网站。

第一步:画出反应

最直观的方式是用化学绘图程序(下面以 MarvinSketch 为例,ChemDraw 等类似)画出反应并导出 .rxn。通常只画相互反应的官能团就够了(见 Figure 6 的酯化反应 A)。所画分子被当作子结构解释,因此 A 比 B 更通用。若画芳香环,务必把所有环键的键型设为芳香。

Figure 6:绘制酯化反应的两种画法。A 比 B 更通用

第二步:为原子分配映射编号(mapping number)

为所有同时出现在反应物与产物两侧的原子分配映射编号:在反应物侧右键某原子 → 选 "Map" → 赋一个数字;再在产物中对应原子赋相同的数字。务必让反应物与产物两侧的每一对相关原子都有唯一且一致的映射编号(见 Figure 7)。本例中,反应物酸的 OH 氧不分配映射编号——它在产物里不存在,反应时作为离去基团被移除。

Figure 7:为反应物与产物两侧每一对相关原子分配映射编号

第三步:用递归 SMARTS 精确定义化学环境

到这一步反应原则上已能用,但还不够精确,会产生不想要的产物与"伪产物"(artifacts)。如 Figure 8:产物 1 是想要的酯;产物 3 在化学上无效;产物 2、4 并非本意要生成的。因此关键是尽量精确地定义官能团原子的化学环境,这可通过递归 SMARTS 实现——且 SMARTS 必须只匹配恰好一个原子。

Figure 8:用不精确反应定义生成的产物与伪产物示例

例如,精确定义反应物醇的氧原子:

[OD1;$(O-[#6;!$(C=[O,N,S])])]

它匹配:只有一个重原子邻居的氧(OD1),且该邻居是一个不允许与 O/S/N 形成双键的碳($(O-[#6;!$(C=[O,N,S])]))。把它赋给反应物醇的氧,可消除产物 3、4。再精确定义酸的羰基碳来消除产物 2:

[C$(C(=[OD1])([OD1])[#6,#1])]

这个模式只匹配羧酸的羰基碳,而不匹配酯的。最后把反应导出为 .rxn 文件(选 MDL Rxnfile,不要用 MDL Extended Rxnfile),再用 ReactionSynthesizer / SpaceLightDBCreator 的 -r 指定它即可。

替代方案:用官能团标签(labels)

除了直接给原子赋 SMARTS,也可以用"标签"——即预定义好、便于人读的 SMARTS 模式。预定义的 SMARTS 与其可读标签在 ReactionSynthesizer 或 SpaceLightDBCreator 目录的 example 文件夹下的 FunctionalGroupLabel.txt 中;在 MarvinSketch 里给原子赋对应标签即可(方式与赋 SMARTS 类似)。该文件的 comment 列说明了标签应加到官能团的哪个原子上。本例:把 Alcohol 标签赋给醇氧,把 CarboxylicAcid 标签赋给羧基的羰基碳(见 Figure 11)。

Figure 11:带官能团标签的酯化反应